Kaj je potrebno upoštevati pri obravnavi melazme

Melazma je pridobljena oblika hiperpigmentacije, ki jo opazimo predvsem na področju obraza in vratu. Gre za obliko epidermalne hiperpigmentacije, ki se kaže kot neenakomerna obarvanost kože v plakih in je posledica povišane melanogeneze v epidermalnih melanocitih. Patogeneza bolezni ni povsem znana, saj le ta nima homogenega poteka zaradi vpliva osebnih karakteristik pacienta.

Na razvoj melazme vplivajo eksogeni in endogeni dejavniki, npr. UV žarki, spolni hormoni, starost in genetika, kateri izzovejo stimulacijo različnih mediatorjev ki vplivajo na povečano aktivacijo melanocitov.

Zato terapija melazme ostaja izziv. Različni pristopi, kot so uporaba topikalnih agensov, kemijskih pilingov in laserjev, lahko zaradi nepredvidenega končnega rezultata, vodijo do neželenih stranskih učinkov kot so post-inflamatorna hiperpigmentacija, trajna rdečica in hipopigmentacija-leukoderma.

Dosedanja obravna melazme še ni pokazala resničnih rezultatov, ki bi nam zagotovili tretmaje brez stranskih učinkov, zato bomo pregledali kakšno vlogo imajo melanin in melanociti pri melazmi, samo patogenezo povečane pigmentacije in kaj stimulira melanocite k povečani aktivaciji.

Hee Young Kang, M.D., Jean-Paul Ortonne, M.D.
Department of Dermatology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea, 1Archet-2 Hospital, Nice, France

1. DEL: MELANIN IN MELASMA

Je trenutna kvalifikacija melazme ustrezna? Špekulacija o pomenu dermalnega melanina

Melazma je tradicionalno kategorizirana v tri različne skupine na podlagi globine pigmenta: epidermalna, dermalna in mešan tip melazme. Zato je potrebna pri načrtovanju kozmetične terapije pazljivost v kateri tip pacienta uvrstimo, saj je splošno znano, da globina pigmenta vpliva na končni rezultat izbrane terapije.
Vendar kako sploh prepoznati tip melazme? Danes se sicer poslužujemo Woodove svetilke, vendar, ali nam lahko določi globino pigmentacije?
V klinični raziskavi so naredili primerjavo Woodove svetilke in postopka histološke biopsije kože, pri kateri se je izkazalo, da Woodova svetilka ni dovolj natančna pri določanju globine melazme. Za kvalifikacijo globine na podlagi histološke biopsije kože se je izkazalo, da kljub njeni atraktivnosti ni dovolj celovita. Pri samem pregledu melazme z RCM (reflectance confocal micro-scopy – neinvazivna slikovna tehnika, ki omogoča vizualizacijo epidermisa do papilarne plasti dermisa) pa je bilo ugotovljeno, da bi zanesljiva klasifikacija morala temeljiti na razmerju med epidermalnim in dermalnim melaninom celotne lezije.
Drugo bolj pomembno vprašanje je ali obstaja dermalni tip melazme.

Kang, Grimes in drugi so ugotovili, da ni razlike med področjem kože z dermalno melazmo in kožo brez malazme, saj obe vsebujeta tako pigment v dermisu kot melanofage – makrofage, ki vsebujejo pigment. Zato ni dovolj statističnih podatkov, ki bi podpirali dejstvo, da dermalna melazma obstaja. Potrebna je raziskava, ki bo pokazala ali dodatna količina pigmenta v dermisu vpliva na končni rezultat terapije.

Povečana epidermalna pigmentacija kot poglaviti znak melazme

Povečana epidermalna pigmentacija je poglavitni znak melazme, zato ostaja osrednja tarča za terapevtsko obravnavo. Vsakokratne histološke preiskave dokazujejo, da je lezija karakterizirana zaradi nenehnega odlaganja melanina v vseh plasteh epidermisa in lahko prizadane katerikoli tip kože po Fitzpatrikovi lestvici. Zato je terapija melazme osredotočena na melanin, ki se nahaja v epidermalni plasti.

Normalni melanociti in hiperaktivni melanociti

Melanociti nosijo odgovornost za povečano epidermalno pigmentacijo. Pri melazmi so ugotovili, da so melanociti v območju prizadete kože večji, bolj intenzivno obarvani, imajo bolj izrazite dendrite in vsebujejo več melanosomov kot melanociti v območju neprizadete kože. Prav tako so študije pokazale, da imajo nekateri pacienti hiperaktivne melanocite, kar lahko vpliva na končni rezultat in potek bolezni. To pomeni, da je potrebno pri terapiji poleg poteka bolezni, upoštevati tudi osebne karakteristike človeka.

2. DEL: PATOGENEZA POVEČANE PIGMENTACIJE IN MELAZMA

Vloga krvnih žilic pri razvoju melazme

Glavna klinična značilnost melazme so hiperpigmentirane lise, vendar imajo pacienti lokalno izrazito tudi rdečico in teleangiektazije.
Zadnje raziskave so pokazale, da imajo žarišča melazme lokalno povečano vaskularizacijo zaradi vpliva VEGF (vaskularni endotelijski rastni faktor), ki je glavni stimulator za nastanek novih žil in je odgovoren za povečanje mikrovaskularne permeabilnosti. Prav tako se povečano izrazi iNOS, protivnetni citokini, ki regulirajo patogenezo vaskularnosti pri melazmi. Tu se pojavi novo vprašanje – ali je potrebno pri melazmi obravnavati tudi vidne krvne žilice? Študija je dokazala, da je s targetiranjem vaskularnega sistema prav tako viden upad stimulacije melanocitov in zmanjšana zmožnost za remisijo melazme.

Izpostavljenost UV žarkom in celične povezave

Izpostavljenost UV žarkom je poglavitni vzrok za razvoj melazme in proces solarne poškodbe lahko povzroči nastanek hiperpigmentacije tudi pri tipu IV-VI. Pri izpostavljenosti soncu pride do interakcije med keratinociti in fibroblasti ter morda vaskularizacijo in melanociti, kar lahko predstavlja ključno vlogo pri epidermalni melazmi.
Dermalni fibroblasti in keratinociti pri izpostavljenosti UV žarkom pričnejo izločati citokine imenovane STF – steam cell factor, ki lahko vplivajo na povečano množenje in aktivnost melanocitov v epidermisu. Klinično dokumentirano je, da prostaglandini in njihovi analogi v fazi inflamacije inducirajo epidermalno hiperpigmenacijo. Zato vloga steroidov pri tretiranju melazme lahko predvidoma blokira sam proces.

Mehanizem melazme povezan z delovanjem spolnih hormonov

Melazma ni vedno povezana z nosečnostjo, pa vendar se pojavlja pri 10-15 % nosečnicah, kjer so študije pokazale, da povečana raven hormonov v prvem tromesečju vpliva na proliferacijo in aktivnost melanocitov ter pri 10-25 % ženskah, ki so jemale kontraceptive. Menijo, da se melazma, pridobljena tekom nosečnosti, lahko razreši brez terapevtske obravnave. Prav tako so pri pacientih z melazmo ugotovili, da so njihovi melanociti bolj občutljivi na povečano koncentracijo estrogena in drugih spolnih hormonov, kateri za stimulacijo potrebujejo dejavnik- na primer UV svetlobo.

ZAKLJUČEK

Melazma je karakterizirana kot epidermalna hiperpigmentacija s povečano melanogenezo v melanocitih. Nekateri pacienti imajo lahko dermalni melanin vendar sta njegova količina in porazdelitev zelo heterogeni. Melazma ni homogena bolezen in nanjo lahko vplivajo različni dejavniki. Melanociti za sintezo melanina potrebujejo učinkovite modulatorje, ki jih proizvajajo njegovi sosedi fibroblasti in keratinociti.
Predhodnja razprava kaže, da endogeni in eksogeni dejavniki lahko posredno preko mediatorjev ali direktno vplivajo na aktivacijo melanocitov. Še vedno pa je vprašljivo ali je vzrok za dermalno melazmo kronična izpostavljenost soncu ali pospešena melanogeneza. Pri terapevtskem pristopu je zato potrebno upoštevati nehomogenost poteka bolezni in osebne značilnosti človeka. Vprašanje, ki se je pojavilo zaradi znaka povečane vaskularizacije, je odprlo nove terapevtske možnosti, usmerjene v zaviralce nastanka novih žilic pri pigmentnih spremembah.
Melazma še vedno ostaja izziv, ki ga je potrebno obravnavati s terapevtskim pristopom.

REFERENCE

1. 1. Ortonne JP, Arellano I, Berneburg M, Cestari T, Chan H, Grimes P, et al. A global survey of the role of ultraviolet radiation and hormonal influences in the development of melasma. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:1254- 1262.
2. Kang HY, Valerio L, Bahadoran P, Ortonne JP. The role of topical retinoids in the treatment of pigmentary disorders: an evidence-based review. Am J Clin Dermatol 2009;10:251- 260.
3. Ortonne JP, Passeron T. Melanin pigmentary disorders: treatment update. Dermatol Clin 2005;23:209-226.
4. Negishi K, Kushikata N, Tezuka Y, Takeuchi K, Miyamoto E, Wakamatsu S. Study of the incidence and nature of “very subtle epidermal melasma” in relation to intense pulsed light treatment. Dermatol Surg 2004;30:881-886.
5. Lee HS, Won CH, Lee DH, An JS, Chang HW, Lee JH, et al. Treatment of melasma in Asian skin using a fractional 1,550-nm laser: an open clinical study. Dermatol Surg 2009;35:1499-1504.
6. Jeong SY, Chang SE, Bak H, Choi JH, Kim IH. New melasma treatment by collimated low fluence Q-switched Nd:YAG laser. Korean J Dermatol 2008;46:1163-1170.
7. Polnikorn N. Treatment of refractory dermal melasma with the MedLite C6 Q-switched Nd:YAG laser: two case reports. J Cosmet Laser Ther 2008;10:167-173.
8. Cho SB, Kim JS, Kim MJ. Melasma treatment in Koreanwomen using a 1064-nm Q-switched Nd:YAG laser with 960-962.
9. Kim MJ, Kim JS, Cho SB. Punctate leucoderma after melasma treatment using 1064-nm Q-switched Nd:YAG laser with low pulse energy. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:
10. Sanchez NP, Pathak MA, Sato S, Fitzpatrick TB, Sanchez JL, Mihm MC Jr. Melasma: a clinical, light microscopic, ultra- structural, and immunofluorescence study. J Am Acad Der- matol 1981;4:698-710.
11. Grimes PE, Yamada N, Bhawan J. Light microscopic, immunohistochemical, and ultrastructural alterations in patients with melasma. Am J Dermatopathol 2005;27:96-
12. Sarvjot V, Sharma S, Mishra S, Singh A. Melasma: a clinic- opathological study of 43 cases. Indian J Pathol Microbiol 2009;52:357-359.
13. Lawrence N, Cox SE, Brody HJ. Treatment of melasma with Jessner’s solution versus glycolic acid: a comparison of clinical efficacy and evaluation of the predictive ability of Wood’s light examination. J Am Acad Dermatol 1997;36: 589-593.
14. Kang HY, Bahadoran P, Suzuki I, Zugaj D, Khemis A, Passeron T, et al. In vivo reflectance confocal microscopy detects pigmentary changes in melasma at a cellular level resolution. Exp Dermatol 2010;19:e228-233.
15. Kang WH, Yoon KH, Lee ES, Kim J, Lee KB, Yim H, et al. Melasma: histopathological characteristics in 56 Korean patients. Br J Dermatol 2002;146:228-237.
16. Moncada B, Sahagún-Sánchez LK, Torres-Alvarez B, Castanedo-Cázares JP, Martínez-Ramírez JD, González FJ. Molecular structure and concentration of melanin in the stratum corneum of patients with melasma. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2009;25:159-160.
17. Kim EH, Kim YC, Lee ES, Kang HY. The vascular charac- teristics of melasma. J Dermatol Sci 2007;46:111-116.
18. Kim EJ, Park HY, Yaar M, Gilchrest BA. Modulation of vascular endothelial growth factor receptors in melanocytes. Exp Dermatol 2005;14:625-633.
19. Jo HY, Kim CK, Suh IB, Ryu SW, Ha KS, Kwon YG, et al. Co-localization of inducible nitric oxide synthase and phosphorylated Akt in the lesional skins of patients with melasma. J Dermatol 2009;36:10-16.
20. Mahmoud BH, Ruvolo E, Hexsel CL, Liu Y, Owen MR, Kollias N, et al. Impact of long-wavelength UVA and visible light on melanocompetent skin. J Invest Dermatol 2010; 130:2092-2097.
21. Hernández-Barrera R, Torres-Alvarez B, Castanedo-Cazares JP, Oros-Ovalle C, Moncada B. Solar elastosis and presence of mast cells as key features in the pathogenesis of melasma. Clin Exp Dermatol 2008;33:305-308.
22. Suzuki I, Kato T, Motokawa T, Tomita Y, Nakamura E, Katagiri T. Increase of pro-opiomelanocortin mRNA prior to tyrosinase, tyrosinase-related protein 1, dopachrome tauto-
    low pulse energy. Clin Exp Dermatol 2009;34:e847-850.merase, Pmel-17/gp100, and P-protein mRNA in human skin after ultraviolet B irradiation. J Invest Dermatol 2002;118:73-78.
23. Im S, Kim J, On WY, Kang WH. Increased expression of alpha-melanocyte-stimulating hormone in the lesional skin of melasma. Br J Dermatol 2002;146:165-167.
24. Kang HY, Hwang JS, Lee JY, Ahn JH, Kim JY, Lee ES, et al. The dermal stem cell factor and c-kit are overexpressed in melasma. Br J Dermatol 2006;154:1094-1099.
25. Imokawa G. Autocrine and paracrine regulation of mela- nocytes in human skin and in pigmentary disorders. Pigment Cell Res 2004;17:96-110.
26. Rhodes LE, Gledhill K, Masoodi M, Haylett AK, Brownrigg M, Thody AJ, et al. The sunburn response in human skin is characterized by sequential eicosanoid profiles that may mediate its early and late phases. FASEB J 2009;23:3947- 3956.
27. Kapoor R, Phiske MM, Jerajani HR. Evaluation of safety and efficacy of topical prostaglandin E2 in treatment of vitiligo. Br J Dermatol 2009;160:861-863.
28. Hexsel D, Rodrigues TC, Dal’Forno T, Zechmeister-Prado D, Lima MM. Melasma and pregnancy in southern Brazil. J Eur Acad Dermatol Venereol 2009;23:367-368.
29. Moin A, Jabery Z, Fallah N. Prevalence and awareness of melasma during pregnancy. Int J Dermatol 2006;45:285-2008
30. Pérez M, Sánchez JL, Aguiló F. Endocrinologic profile of patients with idiopathic melasma. J Invest Dermatol 1983; 81:543-545.
31. Jee SH, Lee SY, Chiu HC, Chang CC, Chen TJ. Effects of estrogen and estrogen receptor in normal human melano- cytes. Biochem Biophys Res Commun 1994;199:1407-1412.
32. Kippenberger S, Loitsch S, Solano F, Bernd A, Kaufmann R. Quantification of tyrosinase, TRP-1, and Trp-2 transcripts in human melanocytes by reverse transcriptase-competitive multiplex PCR–regulation by steroid hormones. J Invest Dermatol 1998;110:364-367.
33. Lieberman R, Moy L. Estrogen receptor expression in melasma: results from facial skin of affected patients. J Drugs Dermatol 2008;7:463-465.
34. Jang YH, Lee JY, Kang HY, Lee ES, Kim YC. Oestrogen and progesterone receptor expression in melasma: an immuno- histochemical analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. Forth- coming 2010.
35. Kim NH, Lee CH, Lee AY. H19 RNA downregulation stimulated melanogenesis in melasma. Pigment Cell Mela- noma Res 2010;23:84-92.